机器学习模型预测细胞发育潜力

细胞微操作的机械损伤多维度、跨尺度表征

细胞是一个极其复杂的个体,如何突破尺度和复杂生物机理的限制,从细胞机械特性、活力、细胞骨架及形态结构等多角度来量化分析细胞的机械损伤是提高生物发育率的关键问题。

  

从动态的损伤过程来看,细胞上加载的负荷引起的细胞机械损伤可以从细胞动态内应变、细胞机械特性及酶代谢速度的变化等多方面进行表征。研究显示了它们与细胞损伤之间紧密相联的一些线索。高应变环境下细胞凋亡的机率上升,并伴随出现核的异常形态,蛋白表达的改变,细胞内Ca2+浓度的改变。动态负载会引起细胞内分子之间化学键的断裂,从而引起细胞刚度和粘弹性的变化。而且,动态负载可能造成细胞骨架重塑,带来机械特性的改变。动态应力可能引起细胞内(或线粒体内)酶的代谢变化,继而引起细胞活性的改变。

  

从静态损伤的状态来看,细胞机械损伤可以由细胞骨架损伤及细胞形态异形的程度表征。研究表明外加应力对细胞骨架的破坏程度取决于应力的幅度和持续时间。对于大应力情况,即70%-80%的应变,可以观察到细胞被压扁、骨架或细胞膜被撕裂以及细胞的快速凋亡;对于中等或低强度的应力,即20%-60%的应变,细胞死亡的个数随着持续时间的增长而增大,并出现细胞骨架纤维的断裂及细胞膜的破损。破损的细胞膜使得它的通透性增强,从而打破细胞内外化学离子(如Ca2+水平)的平衡。细胞机械损伤造成伤口和大应变,我们重点关注细胞损伤对以下卵母细胞形态结构的影响:极体完整度、异形度、细胞形状、透明带厚度、围卵腔大小、细胞质粒度、液泡的形状、滑面内质网及折射体等。

  

建立可解释度高的机器学习模型预测细胞发育潜力

提高机器人微操作的生物发育率的极为有利的因素是机器智能地预知细胞的发育潜力,从而挑选可操作性强、发育潜力好的细胞执行操作。基于细胞损伤的多元信息,运用机器学习,建立可解释度高的细胞发育潜力预测模型来提高操作成功率。AI目前已初步实现了胚胎或卵母细胞的筛选与发育潜力预测及体外受精结果预测。随着AI算法功能的复杂化,硬件设备的不断升级,AI所能执行的任务不断复杂化,所达到的准确度不断提高。运用AI技术建立损伤表征量与发育潜力的相关性模型,这在筛选细胞和提高克隆成功率上有重要的意义。然而,直接使用机器学习算法建模生成一个“黑箱子”模型,可解释性不足。与机器学习模型相比,传统的多尺度物理模型在处理多参数问题上有非常大的难度,效果也经常不理想。集成机器学习和多尺度物理模型,已演变成机器学习领域一个重要的分支,借助机器学习在参数求解的强大优势,引入多尺度物理模型对实际问题的物理过程描述,同时提高了模型的解释度和可执行度。

  

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基于分子动力学的亚细胞结构动力学模型

运用生物学理论建立跨尺度的亚细胞结构动力学模型,从介观描述细胞损伤的物理过程,将其与细胞损伤-发育潜力机器学习模型集成,从而建立受物理模型约束的机器学习模型,以提高机器学习模型的可解释度。建立细胞骨架动力学分析模型和膜内外离子交换失衡模型,将细胞内外看成一个粒子系统,分别运用耗散粒子动力学分析理论和溶解耗散模型建立相关的模型。运用耗散粒子动力学(DPD)理论进行建模与仿真,建模中将细胞膜构造成具有“亲水性-疏水性-亲水性”特点的分层粒子网络架构,反应出一定的粘弹特性,并将细胞骨架纤维定义成由粒子组合而成的支链,支链间由交联蛋白连接与细胞膜一起构成与真实细胞机械特性匹配的工程细胞。在定义损伤时,将其看成是化学键的破裂。